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Encuentran Causa Y Cura Para Lesión Cerebral Asociada A La Patología Intestinal Más Frecuente En Bebés Prematuros

Encuentran Causa Y Cura Para Lesión Cerebral Asociada A La Patología Intestinal Más Frecuente En Bebés Prematuros

12/13/2018

Afirman los investigadores de Johns Hopkins, en la publicación de la revista Science Translational Medicine de esta semana, que han descubierto los mecanismos moleculares que causan la enterocolitis necrosante neonatal, y la lesión cerebral a la que esta se asocia, en un modelo murino de la enfermedad; la enterocolitis necrosante neonatal es una enfermedad que produce una degeneración repentina del tejido intestinal en los bebés prematuros y puede conllevar la muerte. Este descubrimiento le permitió al equipo de científicos aunar esfuerzos con colegas que estudian la encefalitis e identificar fármacos que permitan que la lesión cerebral revierta en ratones.

“Hasta hace poco se desconocían las causas de la enterocolitis necrosante y el único tratamiento en casos graves consistía en el abordaje quirúrgico para resecar el intestino del bebé; sin embargo, los lactantes que padecen esta enfermedad presentan trastornos permanentes, tales como un deterioro cognitivo importante,” indica David Hackam, quien dirige el Departamento de Cirugía Pediátrica y la cátedra Garret y además es catedrático de cirugía, pediatría y biología celular en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. 

Aunque las causas concretas de la enterocolitis necrosante no se conocían con exactitud, estaba claro que la entidad afectaba a bebés prematuros alimentados con leche artificial (fórmula láctea), que además padecían otros factores concomitantes, como las infecciones bacterianas. Por lo tanto, utilizando un modelo murino de la enfermedad, los investigadores separaron a los ratones recién nacidos de sus madres y los alimentaron con fórmula láctea; dichos animales se sometieron a un tratamiento en cámara hipobárica (baja concentración de oxígeno) dos veces al día, durante cuatro días, para inducir factores estresantes, e ingirieron las heces de un bebé que padecía de enterocolitis necrosante en fase avanzada, para así imitar la flora bacteriana intestinal del humano enfermo. Según Hackam, los ratones no solo reprodujeron la enfermedad, sino que presentaron la misma lesión cerebral que se manifiesta en los humanos y el mismo deterioro de la actividad encefálica que aparece con los años. Llegado a este punto, el equipo estaba dispuesto a desvelar la causa del daño cerebral asociado a la enterocolitis necrosante en estos animales.

En primer lugar, analizaron si los microgliocitos (células inmunitarias del cerebro) se activaban en los ratones estudiados, lo que implicaría la presencia de un proceso inflamatorio; y, en efecto, esto fue lo que sucedió. En otros ratones detectaron que los receptores tipo Toll 4 (TLR4), unas proteínas que se unen a las bacterias de la flora intestinal, también activaban a las células microgliales del cerebro. A raíz de este hallazgo, procedieron a manipular genéticamente a otros ratones para inhibir la expresión de la proteína TLR4 en las células microgliales; luego, les administraron la enfermedad. Tras realizar este experimento, hallaron que los animales transgénicos no presentaban la lesión cerebral que se asocia a la enterocolitis necrosante, lo que insinuaba que la etiopatogenia de la lesión era la proteína TLR4.

El equipo se preguntó entonces sobre los aspectos de la enterocolitis necrosante que conducían a la lesión cerebral, ya que estudios anteriores habían revelado que la TLR4 también estaba presente en el intestino. Hackam explica que, durante el desarrollo del feto, la proteína TLR4 está presente en grandes cantidades en el intestino; no obstante, estas concentraciones bajan en los recién nacidos a término. En el caso de los bebés que nacen prematuramente, la concentración de dicha proteína en el intestino se mantiene elevada. Por otro lado, la presencia de la proteína TLR4 en el intestino de los bebés que padecen de enterocolitis necrosante, induce la secreción celular de otra proteína, la HMGB1. En vista de esto, los investigadores manipularon los genes de otro modelo murino para inhibir la expresión de la proteína HMGB1, a quienes luego administraron la enfermedad intestinal. Estos animales presentaron una activación menor de los microgliocitos que aquellos ratones que no se habían manipulado, lo que comportaba que, en efecto, la lesión cerebral asociada a la enterocolitis necrosante tenía su origen en las proteínas HMGB1 desencadenadas por la acción de los receptores TLR4.

“Uno de los aspectos más fascinantes de trabajar en Johns Hopkins es que te topas con gente inteligentísima, volcada al estudio de todo tipo de cosas. Una de las primeras personas que conocí cuando empecé a trabajar aquí en 2014, fue a Sujatha Kannan, quien junto con su equipo se dedicaba al estudio de las lesiones cerebrales en conejos y quienes hace poco demostraron que podían administrar un antiinflamatorio al cerebro de estos animales para prevenir la parálisis cerebral,” asegura Hackam. Sin dilación alguna, aunaron esfuerzos a fin de comprobar si dicho tratamiento también podía funcionar en el modelo murino de la enterocolitis necrosante. Les administraron a los ratones nanopartículas que contenían antioxidantes y marcadores moleculares fluorescentes y estudiaron el cerebro de los animales para identificar en qué lugar se acumulaban las moléculas luminosas. Efectivamente, las regiones cerebrales que se iluminaron correspondían a aquellas en las que se encuentran los microgliocitos activados; asimismo, detectaron que estos animales presentaban una activación menor de las células microgliales, lo que suponía que los fármacos que portaban las nanopartículas podían proteger al cerebro del daño que se asocia a la enterocolitis necrosante.

“Estos resultados nos han llevado a entender la enterocolitis necrosante como una enfermedad tanto del intestino como del cerebro. Si bien esta patología se manifiesta de forma más inmediata en el intestino, los neonatólogos deben enfocar sus esfuerzos en crear una estrategia de protección cerebral, la cual podría constar de una intervención quirúrgica más temprana, de reposo intestinal y de antibióticos,” concluye Hackam.