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经过基因工程改造的骨髓细胞在小鼠中减缓了前列腺和胰腺癌细胞的生长

经过基因工程改造的骨髓细胞在小鼠中减缓了前列腺和胰腺癌细胞的生长

03/05/2020

约翰∙霍普金斯金梅尔癌症中心的研究人员表示,在小鼠实验中,他们通过引入缺失特定基因的骨髓细胞来诱导新的免疫反应,从而减缓了移植的人类前列腺和胰腺癌细胞的生长。

这项研究结果于2020年1月发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer(癌症免疫治疗杂志)上,它表明,一种被称为过继细胞疗法的技术,可以利用患者自身的骨髓细胞靶向对准人体内的癌细胞。

约翰∙霍普金斯金梅尔癌症中心King Fahd儿科肿瘤学教授、儿科肿瘤学家、医学博士Alan Friedman表示:“在小鼠研究的基础上,这种疗法或许可以提供一种独特的方法来激活病人的免疫系统,包括T细胞,以对抗癌症。”

Friedman说,先前的研究已经表明,如果对免疫反应至关重要的巨噬细胞和树突状细胞在编码转录时缺少NF-κB p50基因,可能对消除炎症更有帮助。转录因子是一种蛋白质,通过与附近的DNA结合,帮助“打开”或“关闭”特定基因。

过去的研究还表明,黑色素瘤、纤维肉瘤、结肠癌和脑肿瘤中的胶质母细胞瘤在缺乏转录因子的小鼠中生长较慢。Friedman透露,这项新研究首次表明,前列腺癌和胰腺导管癌在缺少p50基因的小鼠身上,也显示出相同的生长减慢效应。

为了开发和测试过继细胞疗法技术,研究人员首先从缺少p50基因的小鼠骨髓中提取了未成熟的髓系细胞,并将其与具有p50基因的小鼠进行比较。髓系细胞是一类血细胞,也称为白细胞。 之所以选择包括巨噬细胞和树突状细胞前体在内的未成熟髓系细胞,是因为过去的研究已经证实,这类特殊细胞可以提高激活抗肿瘤免疫反应的可能性。

在给两组小鼠接种人类前列腺或胰腺癌细胞后,研究人员利用一种广泛使用的抗癌药物“5-氟尿嘧啶”预处理动物,然后对其注射未成熟的髓系细胞。该药物已知可导致循环正常的髓系血细胞数量下降,进而减少与已注入细胞的竞争;可以靶向对准肿瘤中抑制免疫反应的髓系细胞;有时还会释放T细胞可识别的抗原,促使免疫细胞攻击肿瘤。

研究人员发现,p50阴性细胞的“过继转移”与一定剂量的5-氟尿嘧啶结合可产生最佳效果。与具有完整p50基因细胞的小鼠相比,在14例前列腺癌和15例胰腺癌中,分别有13例(93%)和8例(53%)的肿瘤生长速度至少慢了3倍。研究人员表示,这种疗法还使有反应的小鼠的胰腺癌出现了“极为显著”的消退,让小鼠的肿瘤缩小了10倍之多 。

研究人员报告称,转移的p50阴性髓系细胞产生了肿瘤和淋巴结巨噬细胞以及树突状细胞,这些细胞通过激活T细胞来帮助免疫系统对抗癌症。当去除T细胞以测试其激活情况是否与肿瘤生长的减缓直接相关时,这一做法消除了细胞转移的有效性。在患有结肠癌的p50阴性小鼠和患有胶质母细胞瘤的p50阴性小鼠中也报道了类似的效果,与对照组小鼠相比,患有结肠癌的p50阴性小鼠在去除T细胞后,其癌症进一步发展;而患有胶质母细胞瘤的p50阴性小鼠在去除T细胞后,其相较于野生型小鼠的生存优势消失了。Friedman表示:“围绕NF-κB p50展开的研究显示出在更多类型癌症中应用的前景。我们和其他团队一共测试了七种不同的癌症—前列腺癌、胰腺癌、脑癌、黑素瘤、结肠癌、肉瘤和神经母细胞瘤,它们在缺少NF-κB p50基因的小鼠中均生长较慢。”