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约翰·霍普金斯大学的研究人员发现并治疗与早产儿肠道病症相关的脑损伤

约翰·霍普金斯大学的研究人员发现并治疗与早产儿肠道病症相关的脑损伤

12/13/2018

约翰·霍普金斯大学研究人员在本周《科学转化医学》上发表的一篇报告中称,通过使用坏死性小肠结肠炎(NEC)(这是一种潜在的致命疾病,会导致早产婴儿忽然出现肠道坏死)的小鼠模型,他们发现了这种疾病的分子层面原因,而且它还与脑损伤相关。有了这一发现,该团队将可以与研究脑部炎症的同事共同努力,找出可逆转小鼠脑损伤的潜在药物。

David Hackam博士是约翰·霍普金斯大学的Garrett教授、儿童外科主任以及外科、儿科和分子生物学教授。他说:对于NEC的原因还没有明确的认识,针对严重病例的唯一解决方法,就是手术切除婴儿坏死的肠道。但幸存的NEC患者仍存在包括严重认知障碍在内的后遗症。这个问题直到最近才得以突破。

虽然新生儿NEC的确切原因尚不清楚,但已知的情况是:这种疾病会出现在喂食配方奶粉、遭受细菌感染等压力因素的早产儿身上。因此,研究小组开发了一种NEC小鼠模型,将新生小鼠与母鼠分开并喂食配方奶粉,每天两次将它们置于低氧室中作为压力源,持续4天。同时,为了确保它们有与患儿相同的肠道病菌,会向其喂食患有严重NEC婴儿的粪便。根据Hackam说法,这些小鼠不仅会出现NEC,它们的大脑也会出现与人类相同的损伤,在老年时也会出现脑功能受损。目前,他们正在准备了解导致这些小鼠患上NEC相关脑损伤的原因。

首先,他们研究了这些NEC小鼠大脑中的免疫细胞(即所谓的小胶质细胞)是否被激活,这意味着存在某种炎症。结果是小胶质细胞的确被激活了。其他的研究还显示出,一种叫做TLR4的蛋白质与肠道内的细菌相结合,也可以激活大脑中的小胶质细胞。于是他们通过基因工程改造小鼠,让小胶质细胞不含TLR4,然后让这些小鼠患上NEC结果显示这些小鼠没有发生NEC相关的脑损伤,这表明TLR4这种损伤的原因。

接下来,该团队希望了解这种肠道疾病中的什么物质会导致脑损伤。他们之前的研究表明,肠道中也存在TLR4蛋白。Hackam表示,胚胎发育期间的肠道中会出现很高水平的TLR4,但婴儿足月诞生后就会下降。相反,早产儿肠道中的TLR4就会保持高水平状态。NEC患儿肠道中的TLR4导致细胞释放出另外一种蛋白质HMGB1该团队通过基因工程让小鼠体内缺乏HMGB1,然后让其患上NEC这些小鼠大脑中小胶质细胞火花的程度,比患有NEC、未进行基因工程改造的小鼠更少,这意味着发炎肠道中的TLR4产生的HMGB1,的确是NEC相关脑损伤的原因。

Hackam说:约翰·霍普金斯大学一个最大的优势在于,它拥有不同领域的优秀学者。我于2014年来到这里,Sujatha Kannan是我最初结识的同事之一。他那时正在研究兔子的脑损伤。他们最近的成果显示可以为兔脑进行一种防止脑瘫的抗癌治疗。所以他们决定合作,看看这种方法是否适用于患有NEC的老鼠。他们给患有NEC的小鼠喂食含抗氧化剂的纳米颗粒药物,用荧光分子标记以检查小鼠大脑,查看发光分子积聚的位置。果然,他们发现大脑中发光的区域,正是小胶质细胞活化的位置。此外,这些小鼠大脑中含有较少的活化小胶质细胞,表明纳米粒子药物可以保护大脑免受NEC相关的脑损伤。

 Hackam说:们真的要改变思维方式了,不要再将NEC视为一个肠道疾病,而是一种肠道-脑疾病。Hackam还说:虽然这种疾病会立刻体现在肠道中,但新生儿科医生也应该关注脑保护治疗方法,包括更快进行手术、肠道休息和使用抗生素。

这是一种毁灭性的疾病,但现在我们更清楚地从分子层面了解它的基础。我们迫切希望看到它是否适用于其他模型和患者,这样才有可能最终更好地帮助这些婴儿和他们的父母。