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小鼠研究显示,亨廷顿病早期的基因编辑治疗可能会减缓症状发展

小鼠研究显示,亨廷顿病早期的基因编辑治疗可能会减缓症状发展

07/07/2021

在一项针对小鼠的新研究中,约翰·霍普金斯医疗集团的研究人员报告说,使用 MRI 扫描来测量大脑中的血容量可以作为一种非侵入性方式来潜在地跟踪早期亨廷顿病(一种攻击脑细胞的神经退行性疾病)的基因编辑疗法的进展。研究人员表示,患者开始出现症状之前通过使用这种基因疗法来识别和治疗现已知会导致亨廷顿病的突变能减缓疾病的发展。

该研究成果 2021 5 27 日发表在《大脑》杂志上。

“这项研究令人兴奋的是,它提供了一个机会来确定一种可靠的生物标志物,其可以在患者开始出现症状之前追踪基因治疗的潜在成功,” Wenzhen Duan, M.D., Ph.D. 如上表示, 其为约翰·霍普金斯大学医学院的精神病学和行为科学教授及转化神经生物学实验室主任。Duan还说:“这样的生物标志物可以促进新疗法的开发,并帮助我们确定开始新疗法的最佳时间”。

亨廷顿病是一种遗传性疾病,由人类 4 号染色体上的单个缺陷基因(称为“亨廷顿蛋白”)所引起。该基因会从父母遗传给孩子,这意味着如果父母一方有突变,每个孩子都有 50% 的机会遗传到该突变。亨廷顿病目前仍无法治愈。 该病可能会导致情绪障碍、智力丧失和不受控制的运动等。通过基因检测,人们可以在症状出现(通常在 40 多岁和 50 多岁时)之前很早就知道其是否患有这种疾病。

在这项研究中,Duan和她的团队与马里兰州巴尔的 Kennedy Krieger Institute 的同事合作,他们开发了一种新方法,通过使用先进的功能性 MRI 扫描来更精确地测量大脑中的血容量。通过扫描,他们能够绘制小鼠大脑中称为小动脉的小血管中的血流轨迹图。这些小鼠被设计为携带人类亨廷顿基因突变,因此能表现人类亨廷顿病的早期阶段。

Duan 指出,亨廷顿病患者的大脑中有许多已知的代谢变化,这些变化会在疾病的早期阶段引发脑血容量反应。血容量是脑细胞供氧的关键标志,而脑细胞又为神经元的各种功能提供能量。但是对于亨廷顿病,大脑的小动脉血容量急剧减少,随着疾病的发展,这会使神经元因缺氧而恶化。

在一系列实验中,研究人员使用一种称为 CRISPR 的基因编辑技术抑制了小鼠亨廷顿基因的突变,CRISPR 是一种编辑基因组的工具,它可以通过改变 DNA 序列来修改基因功能。然后,随着时间的推移,他们使用 MRI 扫描技术和其它测试来跟踪了亨廷顿突变小鼠(其错误基因序列被“编辑”修正)和一组“对照组”小鼠(其错误基因未被编辑修正)的各自的大脑功能。

实验评估了亨廷顿病突变小鼠在 3 个月、6 个月和 9 个月大时(分别为症状前、症状开始和症状后阶段)小动脉血容量轨迹的异常情况。研究人员研究了抑制神经元中的突变的亨廷顿基因是否可以使症状前期改变的小动脉血容量正常化,以及亨廷顿基因在症状前期的表达降低是否可以延迟甚至阻止症状的发展。

“总的来说,我们的数据表明,脑小动脉血容量测量可能是一种很有前途的非侵入性生物标志物,可用于在尚未表现出疾病症状的亨廷顿病患者中测试新的疗法,”Duan说。 “在这个早期阶段引入治疗可能会带来长期的好处。”

当研究人员绘制脑血容量轨迹图并对 3 个月大的实验组小鼠进行各种大脑和运动测试时,与对照组相比,除了脑血容量外,他们没有观察到显着差异。然而,带有亨廷顿基因的小鼠的亨廷顿病症状在 6 个月时开始,并在 9 个月时逐渐恶化,这表明脑血容量改变发生在运动症状和脑细胞萎缩之前,这些是该病的典型特征。

 Duan 表示:“我们的研究结果表明,在神经元开始退化和症状开始之前,小动脉脑血容量发生了显着变化,这进一步支持了脑血管功能改变是亨廷顿病早期症状的观点”。她继续解释说,这些变化也表明有一个症状前治疗窗口来测试干预措施。