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实验室模型显示联合药物疗法在儿童脑肿瘤治疗方面具有前景

实验室模型显示联合药物疗法在儿童脑肿瘤治疗方面具有前景

02/17/2020

--研究人员称该发现支持用于临床试验

约翰∙霍普金斯金梅尔癌症中心的人体细胞和小鼠试验表明,联合使用试验性抗癌药物TAK228(也称为sapanisertib)和已有抗癌药物曲美替尼比二者单独使用更能有效抑制儿童低级别胶质瘤的生长。儿童低级别胶质瘤是最常见的儿童脑肿瘤,约占所有儿童脑肿瘤病例的三分之一。儿童低级别胶质瘤源自支持和滋养神经元的脑细胞(胶质细胞),当前的标准化学疗法采用的是具有数十年历史的药物,虽然通常能够有效延长寿命,但往往会出现副作用或不耐受的情况。接受传统疗法的儿童患者中约有50%出现了肿瘤再生,因此需要更加有效和有针对性的治疗。

在源自儿童胶质瘤的肿瘤细胞系试验中,联合疗法阻止了肿瘤细胞的生长。研究人员称,在小鼠试验中,使用这些药物后肿瘤体积减小,小鼠存活时间更长。使用联合药物治疗后,小鼠肿瘤的血液供应量也大大降低,这表明该疗法可以阻断肿瘤生长所需的血液,从而“饿死”肿瘤细胞。研究人员补充道,该研究已于2019年12月在《神经肿瘤学》(Neuro-Oncology)杂志在线发表,其中还表明了在儿童患者中开展联合使用这些药物的临床试验将大有裨益。


高级研究作者、金梅尔癌症中心儿科肿瘤学家、约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学助理教授Eric H. Raabe医学博士、哲学博士表示:“我们认为,联合使用这些药物可能会达到一加一等于三的效果,这就是我们的发现。”


他还表示,既往研究表明,儿童低级别胶质瘤含有可增加以下两条细胞信号通路的活性的基因突变:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1和2 (mTORC1/2)以及Ras/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。两者都可激活促进细胞生长的蛋白质。TAK228/sapanisertib在成年癌症患者的临床试验中可抑制mTOR通路;曲美替尼则已被批准用于治疗黑色素瘤,可抑制MAPK通路。Raabe及其团队发现,在单独使用其中一种药物治疗癌症或处理细胞时,癌细胞仍可利用另一条通路生存。


在本次新研究中,Raabe及其同事测试了TAK228和曲美替尼在源自患者并在实验室生长的儿童低级别胶质瘤细胞系中的作用。两种药物合用使肿瘤细胞生长减少了50%。该联合疗法还抑制了mTOR和MAPK信号通路的活性,抑制率超过50%,并使细胞增殖降低了90%以上。联合用药杀死了一些儿童低级别胶质瘤细胞,比单独用药的杀死率增加了近3倍。


研究人员随后给植入了人低级别胶质瘤肿瘤细胞的小鼠分别使用了TAK228、曲美替尼、两者合用或合用安慰剂。接受联合疗法的存活率是接受单一疗法的三倍,分别为36天和12天。在为期两周的治疗时间后,经联合疗法治疗的肿瘤体积比单一药物治疗平均小50%。

在动物模型中,联合疗法使mTOR和MAPK通路的抑制率达到了80%以上。这些肿瘤中所生长的细胞数量降低了60%以上。肿瘤血液供应量减少了50-95%。


Raabe强调,必须进一步开展更多临床前研究来确定最佳和最安全的可能给药方案,其中一部分原因是曲美替尼可在体内留存4至5天,而其靶向的MAPK通路是支撑儿童正常成长的健康细胞所必需的通路。此外,接受联合疗法的小鼠生长情况不如接受单一药物治疗的小鼠,因此需要制定针对儿童患者的给药计划。“目前,TAK228正处于成人临床试验阶段,正在考虑开展其用于儿童脑肿瘤的早期临床试验。”Raabe表示。


该研究的共同作者包括来自约翰霍普金斯大学的Antje Arnold、Ming Yuan、Antionette Price、Lauren Harris和Charles G. Eberhart。